Поселения на территории Тарса существовали с неолита. В древности Тарс был главным городом Киликии; построен ассирийским царем Сеннахирибом (705—681 до н. э.) на месте уничтоженного им самим в 696 до н. э. средиземноморского порта, связывавшего Анатолию и Сирию. С 607 года до н. э. был резиденцией киликийских царей, позднее находившихся в вассальной зависимости от Ахеменидов. Славы и блеска город достиг в правление Селевкидов (297 до н. э. — 190 до н. э.), когда в нём поселилось множество греков, которые вели обширную торговлю и основали высшую школу грамматики и философии, процветавшую особенно в период Римской империи. Важное значение имел Тарс во время войн римлян с парфянами. При арабах он был ещё значительным и многолюдным городом; позднее его благосостояние ослабело и упало. Тарс — родина апостола Павла. В 1080—1186 годах город был столицей Киликийского армянского царства.