Селение известно со времён Римской империи под фракийским названием Скупи, этимология которого не установлена. Родина византийского императора Юстиниана I, который, восстановив город после разрушительного землетрясения в VI веке, официально переименовал его в Прима-Юстиниана — «первый город Юстиниана». Однако местное население продолжало употреблять привычное и короткое старое название. Это же название приняли и славяне, обосновавшиеся в городе уже с VII века; с течением времени исходное Скупи превратилось в Скопье. Нередко записывалось на русском языке в форме Скопле