Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроў, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Каллісто, з крохкім грузам на борце. Падчас спуску на Каллісто іх карабель падвяргаецца атаке групоўкі «Знешні рубеж», адказнай за тэрарыстычныя акты. У выніку спробы Джэйкоба ўратавацца ад баявікоў адбываецца разгерметызацыя, і карабель здзяйсняе аварыйную пасадку. Выжываюць толькі Джэйкоб і меркаваны лідар «Знешняга рубежу» Дэні Накамура, якіх ратуе капітан службы бяспекі Леон Ферыс. Аднак па загадзе дырэктара калоніі Дункана Коула абодва аказваюцца зняволенымі без суда.