Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Каллісто, з далікатным грузам на борце. Падчас спуску на Каллісто іх корабль падвяргаецца атаке тэрарыстычнай групоўкі «Хуткі край», што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. У выніку інцыдэнту застаюцца ў жывых толькі Джэйкоб і меркаваны лідар «Хуткага краю» Дэні Накамура. Іх ратуе капитан службы бяспекі Леон Феррыс, аднак па загадзе дырэктара калоніі Дункана Коула абодва апынаюцца закладнікамі. Сюжэт гульні разгортваецца ў турме «Чорная жесть», дзе героі сутыкаюцца з рознымі пагрозамі і спрабуюць выжыць.