Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроў, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Каллістам, з небяспечным грузам на борт. Падчас спуску на Калліст да іх на борт пранікае тэрарыстычная групоўка «Знешні рубеж», адказная за шэраг атак, уключаючы адну, якая прывяла да ахвяр у калоніі на Еўропе. У спробе выратавацца ад баявікоў Джэйкоб выклікае разгерметызацыю карабля, што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. У выніку інцыдэнту выжываюць толькі Джэйкоб і лідар «Знешняга рубежу» Дэні Накамура. Іх выратоўвае капітан службы бяспекі Леон Ферыс, аднак па загаду дырэктара калоніі Дункана Коула абодва аказваюцца заключанымі без суда.