Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроў, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Калліста. На бортзе яны перавозяць далікатны груз па кантракце з Аб'яднанай Юпітарскай Кампаніяй. Падчас спуску на Калліста іх карабель падвяргаецца нападу тэрарыстычнай групоўкі «Знешні рубеж», што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. У выніку інцыдэнту выжылі толькі Джэйкоб і ўяўны лідар групоўкі Дэні Накамура. Іх выратуе капітан службы бяспекі Леон Феррыс, аднак па загадзе дырэктара калоніі Дункан Коула абодва аказваюцца зняволенымі без суда.