Сюжэт гульні The Callisto Protocol адбываецца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс між спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Калліста, з небяспечным грузам на борце. Падчас спуску на Калліста іх карабель падвяргаецца атаке тэрарыстаў з групоўкі «Знешні рубяж». У выніку разгерметызацыі карабля адбываецца аварыйная пасадка, у якой выжываюць толькі Джэйкоб і лідар тэрарыстаў Дэні Накамура. Іх ратуе капітан службы бяспекі Леон Фэррыс, але па загадаю дырэктара калоніі Дункану Коулу яны аказваюцца зняволенымі без суда.