Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя герой, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроў, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропа і Калліста, перавозячы к脆кі груз для Аб’яднанай Юпітэрыйскай Кампаніі. Падчас спуску на Калліста, да карабля проникае групоўка «Знешні рубеж», адказная за тэрарыстычныя атакі. У спробе выратавацца ад байцоў, Джэйкоб выклікае разгерметызацыю, што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. Выжываюць толькі ён і Дэні Накамура, меркаваны лідар «Знешняга рубяжа». Іх ратуе капітан службы бяспекі Леон Ферыс, але па заказе дырэктара калоніі Дункан Кола абодва апынаюцца зняволенымі без суда.