Падзеі гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра — Еўропай і Каллісто. На борце іх карабля знаходзіцца невядомы і крохкі груз. Падчас спуску на Каллісто да карабля пранікае групоўка «Знешні рубеж», адказная за тэрарыстычныя атакі, у тым ліку адну на калонію на Еўропе. У спробе ўратавацца ад баявікоў, Джэйкоб выклікае разгерметызацыю, што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. У выніку выжываюць толькі Джэйкоб і ўяўны лідар «Знешняга рубежу» Дэні Накамура. Іх ратуе капітан службы бяспекі Леон Феррылс, аднак па загаду дырэктара калоніі Дункана Коула абодва апынаюцца закладнікамі без суда.