Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс між спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Калліста, з крыхуальным грузам на борце. Падчас спуску на Калліста іх карабель падвяргаецца нападу групоўкі «Вонкавый рубеж», адказнай за тэрарыстычныя акты. У выніку спробы ўратавацца ад баевікоў адбываецца разгерметызацыя карабля, што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. Выжываюць толькі Джэйкоб і меркаваны лідар «Вонкавага рубежу» Дэні Накамура. Іх ратуе капітан службы бяспекі Леон Феррыс, але паводле загаду дырэктара калоніі Дункана Коула абое аказваюцца заключанымі без суда.