Сюжэт гульні The Callisto Protocol адбываецца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра, Еўропай і Калліста, з небяспечным грузам на борце. Падчас спуску на Калліста іх карабель падвяргаецца атаке тэрарыстаў з групоўкі «Знешні рубеж», што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. Джэйкоб і меркаваны лідар тэрарыстаў Дэні Накамура выжываюць, але іх затрымлівае капітан службы бяспекі Леон Феррыс. Па загадзе дырэктара калоніі Дункана Коула абодва аказваюцца заключанымі без суда.