Дзеянні гульні The Callisto Protocol адбываюцца ў 2320 годзе. Галоўныя героі, пілоты грузавога касмічнага карабля Джэйкоб Лі і Макс Бэрроу, выконваюць рэйс паміж спадарожнікамі Юпітэра — Еўропай і Калісто. На борце яны перавозяць к脆кі груз для Аб'яднанай Юпітэрыйскай Кампаніі. Падчас спуску на Калісто іх карабель падвяргаецца атаке групоўкі «Знешні рубеж», адказнай за тэрарыстычныя акты. У спробе выратавацца Джэйкоб выклікае разгерметызацыю карабля, што прыводзіць да аварыйнай пасадкі. У выніку інцыдэнту выжываюць толькі Джэйкоб і Дэні Накамура, меркаваны лідар «Знешняга рубежу». Іх ратуе капітан службы бяспекі Леон Феррыс, аднак па загадзе дырэктара калоніі Дункана Коула абое апынаюцца закладнікамі.